Zimna pokrzywka, niedobór odporności i autoimmunizacja związana z delecjami PLCG2 AD 5

Zmutowane komórki A20 transfekowane PLCG2 wykazywały spontaniczną fosforylację ERK w 20 ° C, ale nie w 37 ° C (Figura S11 w dodatkowym dodatku). Ponadto transfekcja zmutowanym PLCG2 do komórek tucznych LAD2, które endogennie eksprymują PLC?2, doprowadziła do spontanicznej degranulacji w 20 ° C, czego nie zaobserwowano w komórkach LAD2 transfekowanych niezmutowanym PLCG2. Degranulacja była równoważna z tą obserwowaną po leczeniu thapsigargin (Figura S14 w Dodatku Uzupełniającym), ale nie w komórkach LAD2 transfekowanych niezmutowanym PLCG2 (Figura 3E). Dyskusja
W trzech rodzinach z dominująco odziedziczonym zespołem zimnej pokrzywki i plejotropowej dysregulacji immunologicznej odkryliśmy, że delecje genomowe w PLCG2 były odpowiedzialne za ten wyjątkowy fenotyp. Zmniejszona sygnalizacja za pośrednictwem receptora w komórkach PLAID B spowodowała nieprawidłową aktywację, rekombinację z przełączaniem klasowym i edycję receptora, które związane były z niedoborem przeciwciał, nawracającymi zakażeniami i upośledzoną tolerancją centralną. Co więcej, defekt sygnalizacyjny w PLAID był wrażliwy na temperaturę, jak pokazano przez wzmocnioną sygnalizację i aktywację komórkową obserwowaną w podfizjologicznych temperaturach, nawet przy braku ligacji z powierzchniowym receptorem w komórkach B i mastocytach eksprymujących zmutowany PLC?2.
Delecje PLCG2 związane z PLAID wpłynęły na region regulacyjny, w tym na autoochronną domenę cSH2, która normalnie łączy aktywność enzymatyczną PLC?2 z górnymi szlakami.21 Delecje związane z PLAID skutkowały brakiem autoagresji i konstytutywnej aktywności fosfolipazy, mierzonej standardowym enzymem. testy. Dane te są zgodne z hipotezą, że w spoczynku cSH2 blokuje miejsce katalityczne PLC?2 i że to hamujące oddziaływanie jest łagodzone przez fosforylację krytycznych reszt tyrozyny, co ułatwia zmianę konformacyjną w PLC?2, tym samym eksponując miejsce katalityczne21.
Niemniej jednak limfocyty B i komórki NK u osób z PLAID wyraźnie zmniejszyły zależną od PLC?2 sygnalizację i funkcję, z reakcjami podobnymi do tych obserwowanych u myszy z niedoborem Plcg2.19 Ta pozornie paradoksalna utrata funkcji w dole strumienia może być bezpośrednim wynikiem chronicznej sygnalizacji. , podobnie jak przewlekła stymulacja receptora komórek B powoduje prądy wapnia o zmniejszonej amplitudzie, zmianę kaskad sygnalizacyjnych, a ostatecznie anergię proliferacyjną.24-26 Mimo że specyficzne mechanizmy, które leżą u podstaw redukcji przekaźnictwa sygnałów zależnego od PLC?2, pozostają do wyjaśnienia. istnieje kilka możliwych wyjaśnień. Zwiększona aktywność fosfolipazy może prowadzić do zubożenia substratu PIP2 w pobliżu PLC?2, co prowadzi do zaburzonego wytwarzania IP3 i uwalniania wapnia za pośrednictwem IP3 .7 Alternatywnie, nadmiernie wysokie stężenia produktów PLC?2 mogą indukować sprzężoną z regulacją sprzężoną regulację w dół dla dystalnej sygnalizacji. ścieżki. 28 Oba te mechanizmy sugerują, że inhibitory fosfolipazy29 mogą być stosowane do leczenia PLAID. Możliwe jest również, że usunięte regiony mają inne funkcje, które są krytyczne dla sygnalizacji pośredniczonej przez PLC?2, oprócz aktywności fosfolipazy.30
Zimna pokrzywka u pacjentów z PLAID charakteryzuje się degranulacją komórek tucznych po zimnej stymulacji, która jest podobna do zmian zgłaszanych w innych typach pokrzywki na zimno.7,9 Poprzednie eksperymenty dotyczące transferu surowicy sugerują, że przyczynowo-skutkowe autoprzeciwciała mogą leżeć u podstaw niektórych przypadków zimnej pokrzywki .9,31 Jednak w naszym badaniu komórki B i komórki tuczne wyrażające zmutowane postacie PLC?2 miały zwiększoną aktywację komórkową i funkcję efektorową w podfizjologicznych temperaturach bez stymulacji receptora, co wskazuje, że zmieniona funkcja zmutowanego PLC?2 była odpowiedzialna za zimną pokrzywkę w podmioty w dominującym, wewnętrznym stylu.
Istnieją dwa modele myszy Plcg2 o wzmocnieniu funkcji, ale różnią się one od PLAID tym, że myszy te nie mają konstytutywnie aktywowanego PLC?2. Ponadto, komórki myszy podlegają nienaturalnie wysokiemu strumieniowi wapnia po podwiązaniu receptora powierzchniowego, a wszystkie myszy mają ciężki zapalny artretyzm.32,33 Ponadto autoimmunizacja u osobników z PLAID i jednym z tych modeli myszy (myszy Plcg2 Ali5 Wydaje się, że rozwija się poprzez różne mechanizmy, biorąc pod uwagę, że indukcja przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych przez stymulację receptorów jest zmniejszona w komórkach PLAID B, ale zwiększona w komórkach B Ali5 Plcg2. Chociaż zimna pokrzywka nie objawia się w żadnym z tych mysich modeli, myszy Plcg2 Ali5 mają zapalenie zapalne skóry na najchłodniejszych częściach ciała (uszy i dystalne kończyny), przypominając rozkład skórnych ziarniniakowych zmian u kilku osobników z PLAID w naszym badaniu.
Typowy zmienny niedobór odporności (CVID) to prototypowe zaburzenie niedoboru przeciwciał, które jest również związane z autoimmunizacją
[więcej w: lekarz dermatologstomatologia katowice, leczenie żylaków, leczenie niepłodności Warszawa ]
[przypisy: verdin enzymixx, masło kakaowe nierafinowane, pci medycyna ]