Przeciwciała w surowicy do kanałów wapniowych typu L u pacjentów z stwardnieniem zanikowym bocznym ad 9

Neuronalne VGCC typu N zostały zlokalizowane na presynaptyczne końcówki neuronów ruchowych, 45 oraz eksperymenty elektrofizjologiczne w naszych laboratoriach przy użyciu neuronalnej linii komórkowej, która eksprymuje centralny typ N, ale VGCC nie typu L46 wskazują, że IgG od pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym może zmieniać się Prądy wapniowe typu N. Ponieważ strukturalnie 47 i farmakologicznie 48 wykazywano podobieństwa i immunologiczną reaktywność krzyżową49 50 51 52 53 między niektórymi epitopami na różnych VGCC, przeciwciała od pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym mogą oddziaływać zarówno z VGCC typu N i L na epitopy wspólne dla obu kanałów. Wykazano, że IgG od pacjentów z zespołem Lamberta-Eatona blokuje VGCC zarówno typu N, jak i L.54 Pozornie nierozwiązany paradoks dotyczy mechanizmu, za pomocą którego krótkoterminowa częściowa blokada VGCC in vitro może później przekładać się na zwiększoną częstotliwość potencjalną końcowych płytek, co obserwuje się po przeniesieniu IgG od pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym do myszy. kluczowe pytania dotyczą tego, czy wapń wewnątrzkomórkowy jest zwiększany i czy wiązanie IgG z VGCC zmienia liczbę VGCC, prowadzi do kowalencyjnych zmian (np. fosforylacji) istniejących kanałów, lub zwiększa uwalnianie wapnia z wewnętrznych zapasów. Każdy z tych mechanizmów może zwiększyć uwalnianie acetylocholiny. Alternatywnie, wiązanie IgG z VGCC może wzmagać internalizację IgG, co z kolei może zwiększać uwalnianie acetylocholiny i inicjować kaskadę powodującą śmierć komórki. Ponadto, jest możliwe, że reaktywność IgG od pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym z neuronowym typem N lub VGCC typu T może różnić się od obserwowanego w obwodowych VGCC typu L; na przykład może zwiększać, a nie hamować prądy wapnia.
Wreszcie, hipoteza, że stwardnienie zanikowe boczne jest chorobą autoimmunologiczną, podnosi liczne punkty kliniczne, spośród których najważniejsze to to, że standardowe immunoterapie stosowane w leczeniu chorób autoimmunologicznych nie przyniosły korzyści w tej chorobie.55, 56 Jedno możliwe wytłumaczenie ogólnej nieefektywności immunosupresji polega na tym, że do czasu pojawienia się objawów pula neuronu ruchowego może być znacznie zmniejszona. Ta sytuacja jest analogiczna do tej w przypadku autoimmunizacyjnej cukrzycy insulinozależnej: standardowe immunoterapie są nieskuteczne w momencie, gdy choroba kliniczna jest jawna, ponieważ doszło już do ekstensywnego niszczenia komórek beta.57 Ponadto, po rozpoczęciu procesów niszczących, utrata pozostałe żywe neurony ruchowe mogą być niezależne od początkowego ataku przeciwciał. W przypadku niektórych komórek może to być spowodowane zmianami w homeostazie komórkowej wapnia lub innymi reakcjami potencjalnie wyzwalanymi przez obecność IgG w neuronach ruchowych. Z pewnością potrzebne są szczegółowe badania interakcji takich przeciwciał z centralnym neuronem, aby ustalić, czy ich rola ma pierwszorzędne czy drugorzędne znaczenie w patogenezie stwardnienia zanikowego bocznego.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Wspierany przez dotacje ze Stowarzyszenia Dystrofii Mięśni, Baylor Muscular Dystrophy Association Amyotrophic Boczne Stwardnienie Rozsiane Badania i Centrum Kliniczne i Cephalon, Inc.
Jesteśmy wdzięczni naszym pacjentom w klinice amyotroficznego stwardnienia bocznego i naszej koordynatorowi kliniki, pani Vicki Appel, za ich współpracę i pomoc podczas tego badania, dr. Robert Bostwick i Charles Contant za pomoc w analizie statystycznej oraz Mary Catherine Pond za pomoc w przygotowaniu manuskryptu.
Author Affiliations
Z Oddziałów Neurologii (RGS, SHA), Fizjologii Molekularnej i Biofizyki (SH, ES) i Biologii Komórki (TS, LB), Baylor College of Medicine, Houston i Medizinische Biochemie, Universität des Saarlandes, Homburg, Niemcy (FH , TS, WN). Prośba o przedruk do Dr. Appel z Wydziału Neurologii, Baylor College of Medicine, 6501 Fannin, NB 302, Houston, TX 77030.

[hasła pokrewne: lekarz medycyny pracy warszawa wola, olx swarzedz, jak wygląda półpasiec ]