Nawracające somatyczne mutacje DICER1 w nienabłonkowych rakach jajnika

width=768Mutacje skracania linii germinalnej w DICER1, endorybonukleaza z rodziny RNase III, która jest niezbędna do przetwarzania mikroRNA, obserwowano w rodzinach z zespołem guza i dysplazji rodzinnej błony śluzowej płuc. Nośniki mutacyjne są narażone na ryzyko nienabłonkowych nowotworów jajnika, w szczególności guzów płciowych z podścieliska. Metody
Sekwencjonowaliśmy całe transkryptomy lub egzomy 14 nienabłonkowych guzów jajnika i zanotowaliśmy blisko zgrupowane mutacje w regionie DICER1 kodującym domenę RNase IIIb DICER1 w czterech próbkach. Następnie zsekwencjonowaliśmy ten region DICER1 w dodatkowych guzach jajnika i niektórych innych nowotworach i zbadaliśmy wpływ mutacji na aktywność enzymatyczną DICER1 przy użyciu testów cięcia RNA in vitro.
Wyniki
Mutacje DICER1 w domenie RNazy IIIb znaleziono w 30 ze 102 nienabłonkowych guzów jajnika (29%), głównie w guzach komórek Sertoli-Leydig (26 z 43 lub 60%), w tym w 4 nowotworach z dodatkowymi mutacjami DICER1 linii zarodkowej. Mutacje te były ograniczone do kodonów kodujących miejsca wiążące metal w centrach katalitycznych RNase IIIb, które są krytyczne dla interakcji i cięcia mikroRNA i były somatyczne we wszystkich 16 próbkach, w których DNA linii płciowej było dostępne do testowania. Wykryliśmy również mutacje w z 14 nieparzystych guzów zarodkowych jąder, w 2 z 5 zarodkowych mięśniakomięsaku prążkowanokomórkowym oraz w z 266 nabłonkowych raków jajnika i endometrium. Zmutowane białka DICER1 miały zmniejszoną aktywność RNazy IIIb, ale zachowywały aktywność RNazy IIIa.
Wnioski
Somatyczne mutacje missense wpływające na domenę RNase IIIb DICER1 są powszechne w nienabłonkowych guzach jajnika. Mutacje te nie niszczą funkcji DICER1, ale zmieniają ją w określonych typach komórek, nowy mechanizm, dzięki któremu zakłócenie przetwarzania mikroRNA może być onkogenne. (Finansowane przez Instytut Badawczy Terry ego Foxa i inne).
Wprowadzenie
Guzy zrostowo-podścieliska płciowego i guzy zarodkowe stanowią mniej niż 10% raków jajnika.1 W przeciwieństwie do nabłonkowych nowotworów jajnika, oba raki płeć-zręby i guzy zarodkowe również mogą występować w jądrze; guzy zarodkowe jądra to najczęstszy nowotwór u chłopców i mężczyzn pochodzenia europejskiego w wieku od 15 do 34 lat.23 Inne niż patognomoniczna mutacja somatyczna w FOXL2 w guzach dorosłych komórek ziarnistych, 4-6 mało wiadomo o patogenezie nowotworów płodowo-podścieliska jajnika i guzów zarodkowych. Ostatnio doniesiono o mutacjach linii płciowej w genie odpowiedzialnym za przetwarzanie mikroRNA DICER1 w probówkach z pęcherzykiem opłucnej i związanym z nim rodzinnym zespołem dysplazji guza, znanym jako zespół guza i dysplazji rodzinnej z pęcherzu płazowo-płucnym (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] number, 601200), który obejmuje nefromat torbielowaty, guz zrostowy jajnika płciowego (szczególnie guz komórek Sertoli-Leydiga) i wola wieloguzkowe.7
MikroRNA (miRNA) są klasą funkcjonalną niekodujących cząsteczek RNA, które regulują translację i degradację informacyjnego RNA.8,9 transkrypty MiRNA są przetwarzane z prekursorów pre-miRNA spinki do włosów na krótkie miRNA: dupleks miRNA * składający się z nici kierującej miRNA i niedoskonale komplementarna nić miRNA * (nić gwiazdowa lub obojętna nić nośnikowa) przez Dicer, endoribonukleazę z dwiema domenami podobnymi do RNazy III. Domena RNazy IIIb odcina nić miRNA, podczas gdy domena RNazy IIIa rozszczepia nić miRNA * 10. Uzyskany dupleks RNA jest ładowany do indukowanego przez RNA kompleksu wyciszającego (RISC) zawierającego białko Argonaute. Następnie nić miRNA * zostaje usunięta, pozostawiając nić miRNA, która jest skierowana do matrycowych RNA w celu degradacji lub współdziała z kompleksem inicjacji translacji, aby zahamować i zdestabilizować translację ukierunkowanych matrycowych RNA.12,13
Poziomy ekspresji Dicer mają globalny wpływ na biogenezę miRNA, a zmniejszona ekspresja koreluje ze słabym wynikiem w wielu nowotworach.7,14-18 W mysich modelach raka utrata pojedynczego allela Dicer1 (haploinsufficiency) skracała czas do początku nowotworu19 lub czasu przeżycia, 20 w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi. Dane eksperymentalne potwierdzają hipotezę, że patogenność aberracji w funkcji Dicer zależy od kontekstu komórkowego i że aktywacja lub hamowanie szlaków rozwoju i różnicowania tkankowego jest co najmniej częściowo kontrolowana przez specyficzne rodziny miRNA lub miRNA .7,8, 21 W modelach myszy z nokautem specyficznym dla układu moczowo-płciowego Dicer1, istnieją dowody apoptozy komórek zarodkowych i komórek Sertoli22-24, ale bez indukcji fenotypu nowotworowego. Poza układem moczowo-płciowym upośledzenie różnicowania występuje w przypadku utraty Dicer25-27, ale wymaga dalszego wyzwania dla onkogenezy.19,20
W tym badaniu przedstawiamy powtarzające się mutacje somatyczne z błędem DICER1, które implikują defekt w przetwarzaniu miRNA, a nie jako permisywne zdarzenie w początkach nowo
[podobne: dobry kardiolog, gastroenterologia, dobry lekarz ]
[przypisy: półpasiec objawy zdjęcia, ośrodek psychoterapii warszawa, olx olesno ]