Całkowity niedobór inhibitora plazminogenu typu aktywatora 1 z powodu mutacji z przesunięciem ramki

Proces aktywacji plazminogenu jest uważany za kluczowy składnik różnych systemów biologicznych u ludzi. Ta reakcja, która jest katalizowana in vivo przez typu tkankowego i aktywatory plazminogenu typu urokinazy, powoduje przekształcenie plazminogenu w plazminę. Plazmin odgrywa istotną rolę w utrzymaniu drożności naczyń poprzez przekształcenie fibryny w rozpuszczalne produkty degradacji fibryny. Ponadto aktywatory plazminogenu są zaangażowane w regulację embriogenezy, angiogenezy, owulacji, stanu zapalnego i przerzutów nowotworowych 1, co sugeruje, że układ aktywacji plazminogenu jest ważnym mediatorem przebudowy tkanek i migracji komórek. Aktywność aktywatorów plazminogenu jest precyzyjnie regulowana za pomocą kilku mechanizmów.1 Krytyczne wśród nich są interakcje typu plazminogenu typu tkankowego i typu urokinazy ze specyficznymi inhibitorami zwanymi inhibitorami aktywatora plazminogenu (PAI). Głównym inhibitorem obu tych aktywatorów plazminogenu jest PAI pochodzący z komórek śródbłonka lub PAI typu (PAI-1), członek nadrodziny serin inhibitorów proteazy.2 PAI-1 jest również obecny w osoczu, płytkach krwi i kilku tkanki 3, 4 i mogą szybko tworzyć nieaktywny inhibitor 1: 1: kompleksy proteaz. Chociaż struktura i funkcja PAI-1 zostały scharakteryzowane szeroko in vitro, rola tego inhibitora in vivo jest mniej jasno określona. Wewnątrznaczyniowo wydaje się, że PAI-1 reguluje równowagę między krzepnięciem krwi a fibrynolizą. Podwyższone poziomy PAI-1 w osoczu są związane z zakrzepicą żył głębokich5, a zawał mięśnia sercowego, 6 i zakrzep żylny rozwinęły się u transgenicznych myszy z nadekspresją ludzkiego PAI-1,7. Funkcja PAI-1 w przestrzeni pozanaczyniowej jest rozumiana gorzej. Wydaje się jednak, że PAI-1 jest ważną determinantą szeregu zależnych od plazminogenu zdarzeń proteolitycznych, w tym angiogenezy, pęknięcia pęcherzyka jajnikowego i trawienia zewnątrzkomórkowej macierzy przez komórki nowotworowe.
Chociaż stany chorobowe przypisywane niedoborom lub mutacjom kilku inhibitorów serpin-typowych zostały dobrze scharakteryzowane (takie jak zakrzepica spowodowana niedoborem antytrombiny III), nie są dobrze poznane biologiczne skutki niedoboru PAI-1. Dwóch pacjentów z częściowym niedoborem PAI-1 zostało opisanych; w obu przypadkach niedobór był związany z nieprawidłowym krwawieniem. U pierwszego pacjenta prawidłowe poziomy antygenu PAI-1 w osoczu wiązały się z obniżoną, ale wykrywalną aktywnością osocza. [12] U drugiego pacjenta, chociaż PAI-1 był niewykrywalny w osoczu, poziomy płytek krwi były prawidłowe.13
Zgłaszamy wadę molekularną, która doprowadziła do całkowitej utraty ekspresji PAI-1 u dziecka. Poza identyfikacją niedoboru PAI-1 jako odziedziczonego, autosomalnego recesywnego zaburzenia krwawienia, wyniki tej analizy rzucają światło na funkcję PAI-1 in vivo.
Opis przypadku
Rycina 1. Rycina 1. Rodowód pacjenta z niedoborem PAI-1 i poziomami antygenu i aktywności PAI-1. DNA amplifikowany z eksonu 4 każdego członka rodziny analizowano przez hybrydyzację swoistą dla oligonukleotydu allelowego. Proband (strzałka) był homozygotyczny względem zmutowanego allelu, podczas gdy oboje rodzice i czworo rodzeństwa byli heterozygotyczni; pozostałe dwa rodzeństwa były homozygotyczne pod względem normalnej sekwencji
[hasła pokrewne: verdin enzymixx, ośrodek psychoterapii warszawa, jak wygląda półpasiec ]