Całkowity niedobór inhibitora plazminogenu typu aktywatora 1 z powodu mutacji z przesunięciem ramki ad 6

Obserwacje te są zgodne z hipotezą, że heterogenność genetyczna w locus PAI-1 może odpowiadać za część zmienności w poziomach PAI-1 w osoczu, która jest odnotowywana w populacji ogólnej. Biorąc pod uwagę znaczące dowody na to, że PAI-1 odgrywa kluczową rolę w kilku procesach biologicznych innych niż fibrynoliza, 1, 8 9 10 zaskakujące jest to, że proband nie wykazywał innych nieprawidłowości fizycznych lub rozwojowych. Badania stanów niedoboru u ludzi często dostarczały podstawowych wskazówek dotyczących funkcji białek in vivo. Ostatnio metody rekombinacji homologicznej w embrionalnych komórkach macierzystych ułatwiły ukierunkowane rozbicie określonych genów u myszy, rozszerzając in vivo obserwacje funkcji genu na dużą liczbę sklonowanych loci genetycznych – często z zaskakującymi wynikami.28 Podobnie, obecny raport defekt molekularny powodujący całkowitą utratę ekspresji ludzkiego PAI-1 zapewnia wyjątkową możliwość oceny jego funkcji in vivo. Związek między homozygotycznością dla tej mutacji a skazą krwotoczną pokazuje, że PAI-1 działa in vivo, regulując hemostazę i identyfikuje niedobór PAI-1 jako autosomalne recesywne zaburzenie, które powinno być włączone do diagnostyki różnicowej nieprawidłowego krwawienia. Ponadto brak nieprawidłowego krwawienia u sześciu heterozygot w tym rodowodzie sugeruje, że obecność pojedynczego funkcjonalnego allelu jest wystarczająca dla prawidłowej hemostazy. Brak innych nieprawidłowości w probandzie sugeruje, że funkcja PAI-1 in vivo może być ograniczona do regulacji fibrynolizy. Jednakże, biorąc pod uwagę jej wiek, nie można wyciągnąć żadnych wniosków na temat proponowanej roli PAI-1 jako regulatora owulacji lub przerzutów nowotworowych. Ciągła obserwacja probanda i innych z niedoborem PAI-1 powinna dostarczyć dalszych informacji na temat funkcji tego białka in vivo.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Obsługiwane przez Departament Weteranów Spraw Doradztwo w zakresie usług badań medycznych (doktor Fay) i dotacje (HL-45954 [do dr Schleef] i HL-39137 [do dr Ginsburg]) z National Heart, Lung, i Instytut Krwi. Dr Ginsburg jest Associate Investigator w Howard Hughes Medical Institute.
Jesteśmy wdzięczni N. Bang (Indianapolis) za wykonanie plazminogenowych testów aktywatorów plazminogenu i początkowych testów PAI-1, D. Lawrence a, P. Shermana, F. Collinsa i J. Leidena za pomocne dyskusje i sugestie, oraz S. Labun za pomoc w przygotowaniu manuskryptu.
Author Affiliations
Oddziału kardiologii i służby badawczej, Ann Arbor Veterans Affairs Hospital, Ann Arbor, Mich. (WPF, JLS); Indiana University Medical Center, Indianapolis (ADS); Komitet ds. Biologii Naczyniowej, Scripps Research Institute, La Jolla, CA (RRS); Departamenty Medycyny Wewnętrznej (WPF, DG) i Genetyki Człowieka (DG) oraz Howard Hughes Medical Institute (DG), University of Michigan Medical School, Ann Arbor. Prośba o przedruk do Dr. Ginsburga z University of Michigan Medical Center, 4520 MSRB I, 1150 W. Medical Center Dr., Ann Arbor, MI 48109-0650.

[przypisy: pci medycyna, skutki spożywania alkoholu, jak wygląda półpasiec ]